Lijek vratio funkciju jetre starim pacovima i prepolovio protein povezan s Alzheimerom

Jetra je organ koji iz krvi uklanja razne supstance, ali s godinama dio tog sistema radi sve slabije. Istraživači s University of Southern California (USC) sada su pokazali da se kod starih pacova taj izgubljeni kapacitet može djelimično vratiti eksperimentalnim lijekom cinaciguat. Nakon terapije, u krvi životinja upola je manje bilo amiloid-bete 40 – jednog oblika fragmenta proteina koji se kod oboljelih od Alzheimerove bolesti taloži u mozgu u obliku plakova – a snižen je i LDL, takozvani „loši“ holesterol.

„Starost je najveći pojedinačni faktor rizika za Alzheimerovu bolest s kasnim početkom“, rekao je za ScienceAlert Sam de Leve, prvi autor studije i istraživač jetre na USC-u.

Zašto jetra?

Amiloid-beta nije samo moždani problem: ovi fragmenti proteina kruže i krvotokom, a jetra učestvuje u njihovom uklanjanju. Polazna ideja tima bila je jednostavna – ako se staroj jetri vrati sposobnost čišćenja, u krvi će ostati manje amiloid-bete, čime se djeluje na jednu od posljedica starenja koja bi mogla imati veze s rizikom od bolesti.

Problem je u načinu na koji amiloid-beta uopšte dospijeva do hepatocita, glavnih radnih ćelija jetre. Najveći dio ovog fragmenta u krvi putuje prikačen za čestice koje prenose masti, a one su prevelike da bi do hepatocita stigle bilo kako – moraju se provući kroz mikroskopske otvore u ćelijama koje oblažu sitne krvne sudove jetre. Upravo ti otvori starenjem postaju manji i malobrojniji. Istraživači su stoga pretpostavili da bi njihovo ponovno otvaranje omogućilo hepatocitima da iz krvi pokupe više amiloid-bete.

Eksperiment na pacovima

U studiji su korišteni pacovi stari dvije godine, koji su cinaciguat dobijali svakodnevno tokom dvije sedmice. Kao kontrola služile su dvije grupe: stare životinje bez terapije i mladi pacovi od četiri mjeseca.

Lijek je obnovio otvore u zidu krvnih sudova, a nivo amiloid-bete 40 u krvi tretiranih životinja prepolovio se i spustio na vrijednosti karakteristične za mlade pacove.

Neočekivani rezultat s holesterolom

Snižen je, međutim, i LDL – a tu mehanizam otvaranja prolaza nije mogao biti objašnjenje. LDL čestice su dovoljno male da kroz zid krvnog suda prolaze i onda kad otvora nema. Tim je zato posumnjao da lijek djeluje i na način na koji ćelije jetre međusobno komuniciraju.

Da bi to provjerili, istraživači su uzeli tečnost u kojoj su preko noći rasle ćelije zida krvnih sudova, bilo mladih bilo starih pacova, i dodali je hepatocitima mladih životinja. Rezultat je bio jasan: uz tečnost iz mladih ćelija hepatociti su preuzimali LDL, dok je tečnost iz starih ćelija bila jednako neupotrebljiva kao i običan medij za kulturu. Ako su, pak, stari pacovi-donori prethodno primali cinaciguat, tečnost iz njihovih ćelija ponovo je radila posao.

Drugim riječima, lijek je vratio neki signal koji hepatocitima pomaže da ostanu ono što jesu – specijalizirane ćelije sa specifičnom ulogom.

„Sjeti se ko si“

De Leve je mehanizam uporedio sa scenom iz Kralja lavova: nakon očeve smrti Simba bježi od uloge kralja, sve dok mu se ne javi Mufasin duh s porukom „Sjeti se ko si“. U jetri, objašnjava, ulogu tog podsjetnika igra HB-EGF, faktor rasta – protein koji utiče na ponašanje ćelija.

Pokazalo se da ćelije zida krvnih sudova starih pacova i dalje proizvode prekursor HB-EGF-a, ali ne oslobađaju mjerljive količine njegovog rastvorljivog oblika. Cinaciguat je to oslobađanje ponovo pokrenuo. Kada je HB-EGF dodat direktno hepatocitima, oni su bolje preuzimali i LDL i amiloid-betu; kada je blokiran, nestao je i pozitivan efekat tečnosti iz mladih ćelija.

Dodatni trag stigao je iz samih hepatocita. Dva proteina zadužena za hvatanje ovih supstanci u starim ćelijama bila su prisutna u približno istoj ukupnoj količini kao i u mladim, ali ih je manje bilo na površini ćelije, gdje jedino i mogu raditi. Terapija je vratila njihov nivo na površini. Autori ocjenjuju da ovi rezultati idu u prilog ulozi HB-EGF-a u toj promjeni, mada tu vezu nisu direktno dokazali.

„U mladosti je hepatocit specijalista za održavanje odgovarajućih nivoa LDL holesterola i amiloid-bete u krvotoku, ali sa starenjem postaje manje efikasan u uklanjanju tih supstanci“, rekao je de Leve. Obnova ćelija zida krvnih sudova, prema njegovim riječima, imala je dvostruki učinak: otvorila je prolaze za velike molekule i vratila komunikaciju tih ćelija s hepatocitima.

Granice istraživanja

Ostaje otvoreno pitanje da li bi efikasnije čišćenje krvi u jetri uopšte štitilo mozak. Ranija istraživanja na miševima jesu povezala amiloid nastao u jetri s promjenama u mozgu, ali ova studija bavila se isključivo zdravim starenjem, uz tri do šest nezavisnih bioloških uzoraka po uslovu u različitim eksperimentima. Nije pokazano da terapija smanjuje plakove u mozgu, popravlja pamćenje ili sprječava Alzheimerovu bolest. Sljedeći korak, navode istraživači, trebalo bi da bude testiranje pristupa na životinjskom modelu Alzheimerove bolesti.