Otkriven mehanizam bola kod upalne bolesti crijeva koji djeluje i kad je upala smirena

Pacijenti s upalnom bolešću crijeva (IBD) često osjećaju jak bol koji ne prestaje ni kada je upala pod kontrolom, a kolonoskopija pokazuje uredan nalaz. Novo laboratorijsko istraživanje, objavljeno 23. oktobra u časopisu Science Immunology, otkrilo je do sada nepoznat put bola koji bi mogao objasniti tu pojavu, ali i ukazati na mogući način da se bol blokira.

„Upala u crijevima oduvijek se zamišljala kao požar: senzorni nervi dižu uzbunu zbog dima i vrućine, a kada se požar ugasi, uzbuna bi trebala prestati", rekao je koautor studije dr. Heng Xu, ljekar u bolnici Ninth People's Hospital u Šangaju. Njegov tim pokušao je utvrditi šta uzrokuje bol kada nema vidljivog „požara" ni „dima".

„Otkrili smo da se samo tkivo mijenja. Postaje ukočeno i manje elastično, pomalo poput ožiljka, a ta ukočenost sama po sebi nastavlja aktivirati alarm i nakon što je požar ugašen", naveo je Xu u e-mailu za Live Science.

Uloga proteina Piezo1

Kod ulceroznog kolitisa, najčešćeg oblika IBD-a, upala izaziva čireve u crijevima, krvavi proljev i grčeve u trbuhu. Više lijekova može smiriti upalu, ali to ne znači da nestaje i bol. Istraživači su se zato usmjerili na protein Piezo1, koji u imunim ćelijama učestvuje u upali, a u neuronima u prenošenju signala bola.

Analizirajući pojedinačne ćelije iz tkiva crijeva pacijenata s ulceroznim kolitisom i oboljelih miševa, tim je izdvojio jednu vrstu imunih ćelija koje trajno žive u zidu crijeva, a ne pristižu iz krvotoka kada nastane problem. Tih ćelija bilo je više kod kolitisa nego u zdravim crijevima, nosile su više Piezo1 od ostalih analiziranih ćelija i, kako je naveo Xu, nalaze se u neposrednom dodiru s nervnim završecima.

U eksperimentima su istraživači sondom pritiskali tkivo crijeva miševa i mjerili njegovu tvrdoću. Tkivo je bilo ukočenije nego kod zdravih životinja u oba modela bolesti, jednom s vidljivom upalom i drugom s gotovo nikakvom. Mjerili su i razinu bola. „Kod miševa s gotovo nevidljivom upalom crijeva bol je i dalje bio prisutan, zbog čega kolonoskopija može izgledati normalno dok pacijent osjeća bol", rekao je Xu.

Kako nastaje bol

Prema Xuovom objašnjenju, Piezo1 se nalazi u membrani imune ćelije. Kada se ukočeno tkivo oko nje razvuče ili stisne, protein se aktivira kao pritisnuto dugme i otvara kanal kroz koji u ćeliju naviru kalcijevi ioni. Taj nalet šalje protein NF-kB iz unutrašnjosti ćelije u jedro, gdje se veže za gen i naređuje ćeliji da proizvede faktor rasta nerva (NGF).

NGF, za koji je poznato da pojačava signale bola, izlazi iz imune ćelije i djeluje na obližnje neurone koji registruju bol. Njihovi završeci postaju gušći i preosjetljivi, pa i obična aktivnost crijeva postaje bolna, navodi se u studiji.

Koristeći hemikalije kao prekidače kojima su otvarali i zatvarali kanal Piezo1, istraživači su pratili kalcijske signale i proizvodnju NGF-a. Oboje je raslo i padalo u skladu s prekidačem, što, prema Xuu, pokazuje da je aktivnost Piezo1 u tim ćelijama i potrebna i dovoljna za ovaj odgovor.

Blokiranje tog lanca događaja uklonilo je preosjetljivost na bol u oba modela miševa. Potpuno uklanjanje gena za Piezo1 iz crijevnih imunih ćelija također je eliminisalo bol, a kod zdravih miševa nije izazvalo nikakve probleme, naveli su istraživači.

Ograničenja i sljedeći koraci

Studija je „dobro kontrolisana", ocijenio je u e-mailu Hongzhen Hu, naučni direktor centra Mark Lebwohl Center for Neuroinflammation and Sensation na Icahn School of Medicine at Mount Sinai, koji nije učestvovao u istraživanju. Buduća istraživanja, dodao je, trebala bi se baviti citokinima, hemijskim glasnicima koji koordiniraju upalu, i utvrditi odvija li se isti lanac reakcija i u ljudskim ćelijama.

Xu je naveo i da eksperimenti na miševima možda ne odražavaju dugotrajnu, hroničnu bolest kod pacijenata, budući da su životinje imale simptome samo prolazno.

Xu i kolege sada nastoje razviti lijek koji bi ciljao Piezo1 i lokalno isključio bol u crijevima bez potiskivanja cijelog imunog sistema, što bi bila ciljanija terapija od postojećih opcija poput imunosupresiva ili opioida. Drugi naučnici ispitivali su terapije protiv NGF-a kod drugih hroničnih bolnih stanja, ali ne i kod ulceroznog kolitisa, napomenuo je Xu, uz upozorenje da bi potpuno blokiranje NGF-a moglo imati nedostatke jer taj faktor pomaže i u održavanju nerava. Za prevođenje nalaza u terapiju potrebno je, stoga, još rada.

Za sada, rad baca novo svjetlo na to kako imune ćelije mogu registrovati fizičku promjenu, poput ukočenja tkiva, i pretvoriti je u signal bola. „Za polje istraživanja bola to je konceptualni pomak", rekao je Xu.