Naučnici nakon decenija otkrili kako zapravo djeluje metformin, jedan od najpropisivanijih lijekova za dijabetes

Metformin je jedan od najčešće propisivanih lijekova za dijabetes tipa 2, ali uprkos tome što se koristi već decenijama, naučnici dugo nisu mogli precizno utvrditi na koji način ovaj lijek zapravo snižava šećer u krvi. Novo istraživanje objavljeno u maju u časopisu Nature Metabolism konačno nudi odgovor: ključ je u crijevima, gdje metformin ometa rad ćelijskih energetskih centrala i tako tjera crijevne ćelije da troše mnogo više glukoze.

Zašto je bilo tako teško razumjeti metformin

Razlog višedecenijske nejasnoće leži u činjenici da metformin istovremeno djeluje na više organa i različite metaboličke procese. Kako je u emailu za Live Science objasnio Manuel Vázquez Carrera, istraživač farmakologije na Istraživačkom institutu Sant Joan de Déu koji nije bio dio istraživačkog tima, upravo ta višestrukost efekata otežava izdvajanje jednog dominantnog mehanizma.

Koautor studije Navdeep Chandel, biohemičar sa Sjeverozapadnog univerziteta, slikovito je opisao situaciju: „Svake godine pojavi se novi mehanizam za metformin koji kaže da je prošlogodišnji bio pogrešan."

Crijeva, jetra ili nešto treće

Kroz godine su se iskristalisale dvije glavne struje mišljenja. Jedna grupa istraživača smatrala je da lijek podstiče crijevne ćelije da same potroše glukozu — a prošlogodišnje istraživanje na životinjama dodatno je sugerisalo da metformin prebacuje glukozu iz krvotoka u crijeva gdje je razlažu bakterije. Druga struja fokusirala se na jetru i proces glukoneogeneze, pri čemu jetra iz drugih molekula stvara glukozu radi održavanja ravnoteže šećera tokom gladovanja ili fizičke aktivnosti — a metformin navodno koči upravo taj proces.

Istraživači usmjereni na jetru identificirali su da metformin reaguje s mitohondrijskim kompleksom I, grupom proteina koja je ključna za proizvodnju ATP-a, glavnog energetskog molekula u ćelijama. No, ta teorija ubrzo je pala u vodu — Vázquez Carrera ističe da metformin u jetri jednostavno ne dostiže dovoljno visoku koncentraciju da bi mogao značajno uticati na taj kompleks.

Isti mehanizam, ali na drugom mjestu

Tim predvođen Chandelom dokazao je da metformin zaista inhibira mitohondrijski kompleks I, ali ne u jetri nego u crijevima, gdje se nakuplja u znatno većim količinama. Na to ih je prvo uputila analiza krvnih metabolita: kod osoba koje uzimaju metformin primijećen je izrazit pad citrulina, molekula koji gotovo isključivo nastaje u mitohondrijama crijevnih ćelija. To je bio jasan signal da lijek pogađa upravo mitohondrije u crijevima.

Da bi potvrdili ovu hipotezu, naučnici su napravili genetski modifikovane miševe s dodatnim enzimom u crijevima koji preuzima funkciju kompleksa I, ali na koji metformin nema uticaja. Logika eksperimenta bila je jednostavna: ako metformin zaista djeluje blokiranjem kompleksa I, ovi miševi bi trebali biti otporni na njegov efekat. Upravo to se i pokazalo — kod miševa sa rezervnim enzimom, lijek je bio znatno slabiji u snižavanju citrulina u krvi.

Jedan mehanizam objašnjava većinu djelovanja

Ista genetska modifikacija umanjila je sposobnost metformina da snizi šećer u krvi za čak 80 posto, naveo je Chandel. Drugim riječima, inhibicija kompleksa I najvjerovatnije predstavlja glavni mehanizam akutnog djelovanja ovog lijeka.

Zašto je to tako? Kada mitohondrije rade normalno, od jednog molekula glukoze dobije se oko 30 molekula ATP-a. Kada ih metformin blokira, ćelija prelazi na glikolizu — rezervni, ali daleko neefikasniji način dobivanja energije koji iz istog molekula glukoze izvuče svega dva ATP-a. Posljedično, crijevne ćelije moraju apsorbirati i potrošiti mnogo veće količine glukoze da bi zadovoljile svoje energetske potrebe, što direktno snižava nivo šećera u krvotoku.

Istraživači su ovo potvrdili i eksperimentalno: kod normalnih laboratorijskih miševa metformin je izazvao nagomilavanje glukoze u crijevnim ćelijama, dok kod miševa s rezervnim enzimom taj efekat nije zabilježen.