Naučnici otkrili zašto varijanta gena APOE4 pojačava rizik od Alzhajmerove bolesti: krive su naslage masti u moždanim ćelijama

Naučnici se decenijama u proučavanju Alzhajmerove bolesti uglavnom fokusiraju na nakupljanje dvije bjelančevine u mozgu — amiloida-beta i tau. Međutim, istraživanje objavljeno 15. oktobra u časopisu Cell Stem Cell usmjereno je na treći, dugo zanemarivan faktor: kapljice masti, odnosno lipida, koje se nakupljaju u moždanim ćelijama.

Ključnu ulogu u tome ima gen APOE, koji stvara proteine zadužene za transport masti kroz ćelije tijela i mozga. Njegova varijanta APOE4 povećava rizik od kasnijeg oblika Alzhajmerove bolesti, najčešće vrste demencije, tri do 12 puta, a proteini koje stvara manje su efikasni u toj transportnoj funkciji, objasnila je koautorica studije Li-Huei Tsai, neuroznanstvenica s MIT-a. Tsai je naglasila da njen tim na tome radi oko deceniju te da „APOE4 utiče na mnoge različite tipove ćelija — nije riječ samo o jednom tipu".

Tim je u ranijim istraživanjima pokazao da APOE4 uzrokuje nakupljanje holesterola u astrocitima, zvjezdastim ćelijama koje podržavaju neurone, ali i u oligodendrocitima, ćelijama koje neurone izoluju mijelinskom masnoćom. Kad su laboratorijskim miševima dali lijek koji pomaže ćelijama da se oslobode viška holesterola, poboljšala im se proizvodnja mijelina i rezultati na kognitivnim testovima.

Signalni put Wnt

U najnovijoj studiji istraživači su iz matičnih ćelija uzgojili oligodendrocite koji nose APOE4 te uključivali i isključivali pojedine gene kako bi utvrdili koji utječu na stvaranje masnih kapljica. Tako su došli do signalnog puta Wnt, zaduženog za komunikaciju među ćelijama, uključujući gen DKK1 koji djeluje kao kočnica tog sistema. Isključivanje DKK1 smanjilo je koncentraciju masnih kapljica. Znakove oslabljenog Wnt signaliziranja tim je pronašao i u uzorcima moždanog tkiva donora s APOE4.

Daljnja analiza pokazala je da APOE4 pojačava enzim koji razgrađuje protein neophodan za prenošenje Wnt signala. Lijek kojim su kod miševa blokirali taj enzim vratio je normalno signaliziranje, smanjio nakupljanje masti i pomogao ćelijama da pravilno proizvode mijelin.

Biologinja Rosie Jackson sa Univerziteta Dundee, koja nije učestvovala u istraživanju, ocijenila je da nalaz uspostavlja vrlo jaku vezu između Wnt puta i stvaranja masnih kapljica te da otvara „novi talas mogućih terapija" usmjerenih na masti, umjesto isključivo na amiloid-beta i tau. Upozorila je, međutim, da će, po njenom mišljenju, biti potrebno više lijekova koji ciljaju različite elemente bolesti. „A ciljanje lipida bit će vrlo važan dio toga", dodala je.

Rezultati zasad nisu potvrđeni na ljudima. Koautor studije Joel Blanchard, neuroznanstvenik sa Icahn School of Medicine at Mount Sinai, istaknuo je da je ohrabrujuće da pospješivanje uklanjanja lipida predstavlja potencijalni terapijski pravac, ali je ključno pitanje kako to učiniti sigurno i efikasno kod ljudi.

Blanchard je vodio i druga istraživanja koja potvrđuju da se učinci APOE4 ne ograničavaju na masti i mijelin. Ta varijanta gena može uticati na ćelije koje podržavaju krvne sudove u mozgu potičući ožiljke i doprinoseći nakupljanju amiloida-beta, ali i poremetiti „čistače" otpada unutar astrocita, što također vodi nakupljanju štetnih proteina. Dok ćelije s drugim verzijama gena APOE mogu uložiti mnogo energije u razgradnju proteina, ćelije koje nose APOE4 svu energiju usmjeravaju na skladištenje masti, objasnio je Blanchard. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se razumjelo kako riješiti problem, dodao je, izrazivši nadu da bi ciljanje skladištenja masti „moglo spasiti ne samo jednu stvar, nego više stvari koje pođu po zlu u toku Alzhajmerove bolesti".